Libération: equipe do médico Didier Raoult contornou desafios para tratamento com hidroxicloroquina?

Do Libération

Tradução de Sylvie Giraud

No final de março, a equipe de Didier Raoult divulgava um estudo sobre um tratamento aliando Hidroxicloroquina e azitromicina para pacientes com Covid-19. Apresentado de início como uma simples análise dos dados relativos ao atendimento médico, o estudo parece no entanto enquadrar-se no contexto de uma "Pesquisa Envolvendo Seres Humano" (PESH, ou RIPH em francês) que por sua vez requer a autorização de um comitê de ética independente.

Pergunta levantada por Psarorius em 04/05/2020.

Olá,

Seu questionamento envolve uma controvérsia que surgiu em abril a partir da apresentação do trabalho de pesquisadores do Instituto do Hospital Universitário em Doenças Infecciosas do Mediterrâneo (IHU-Méditéranée) sobre os efeitos da Hidroxicloroquina (HIDROXICLOROQUINA) e da azitromicina em pessoas com Covid-19. Com esta pergunta: o estudo seguiu os procedimentos relacionados à proteção do paciente?

De fato, na França, para poder realizar "Pesquisas Envolvendo Seres Humanos" (PESH), qualquer cientista deve obrigatoriamente obter a opinião favorável de um dos 40 Comitês de Proteção das Pessoas (CPP) espalhados pelo país. Esses comitês de ética, independentes dos institutos de pesquisa, são compostos por médicos, juristas ou por representantes de associações de pacientes. Dirigir uma PESH sem a aprovação de um CPP é punível com um ano de prisão e uma multa de 15.000 euros.

Quais são os estudos passíveis de serem considerados PESH? Todos aqueles em que as intervenções (procedimentos médicos, etc.) ou observações (monitoramento, questionários enviados aos pacientes, etc.) não são realizadas apenas para o atendimento ao paciente, mas também com a intenção de realizar pesquisas destinadas a desenvolver conhecimentos biológicos ou médicos. Por outro lado, a simples análise retrospectiva de dados de atendimento que não teriam sido coletados para fins de pesquisa imediata não se enquadra no escopo de uma PESH.

Em 27 de março, a equipe do professor Raoult apresentou os resultados de um estudo sobre os efeitos combinados da Hidroxicloroquina (HIDROXICLOROQUINA) e da azitromicina (AZ) em 80 pacientes Covid (o artigo em seu formato definitivo foi publicado em 3 de abril de 2020). Pesquisadores do IHU Mediterrâneo explicaram que eles tinham validado esse projeto por seu próprio comitê de ética (e não por um CPP), com o seguinte argumento: "não se trata de pesquisa, mas de atendimento médico".

Vários observadores, no entanto, questionaram rapidamente o fato de que este estudo não se enquadrava nos requisitos de uma PESH. Assim, em 17 de abril, o diretor da Agência Nacional para a Segurança dos Medicamentos (ANSM) explicou que esperava que os autores apresentassem provas de que seu trabalho não era "intervencionista" (os PESH que lidam com a administração de medicamentos devem, além da opinião de um CPP, beneficiar-se de uma autorização desta agência).

Em 24 de abril, o IHU respondeu através de um comunicado: "Nesses oitenta pacientes [não] foram realizados procedimentos adicionais ao tratamento de rotina. Os dados de seus prontuários clínicos foram analisados ​​a posteriori. A hipótese de que o estudo seria uma intervenção sobre a pessoa, não justificada, tendo em vista seu tratamento de rotina, é falsa, porque não houve nenhuma outra intervenção além daquelas justificadas no atendimento usual."

Essa defesa apresenta várias brechas. Em primeiro lugar, o argumento do "protocolo de rotina ou cuidado de rotina", está ainda sujeito a muitos debates. O estudo envolveu, em todos os pacientes, a realização quotidiana de uma tomografia computadorizada, bem como de swabs nasais por sete dias. Portanto, métodos de monitoramento comparáveis ​​aos empregados para fins de pesquisa, nos trabalhos anteriores levados à frente pela equipe.

E se o IHU concentrar sua defesa no fato de que a combinação de HIDROXICLOROQUINA e azitromicina seria um "tratamento usual" nos casos "de suspeita de infecção secundária por pneumonite", isso de forma alguma exclui o fato de que sua administração a pacientes incluídos no estudo (80 pessoas de 3 a 21 de março) tenha sido motivado por uma intenção de pesquisa, além de um objetivo terapêutico.

Em seu comunicado de 24 de abril, o IHU se referiu a certos estudos, especificando quais pesquisas se enquadram no PESH. Ele recebeu esta resposta inequívoca de uma dos coautores do referido trabalho: "Nosso artigo não [...] pretende camuflar práticas de experimentação humana sob a máscara de um estudo retrospectivo de dados. Se um tratamento foi dado a seres humanos [fora do processo voltado para a liberação de medicamentos ao mercado] e para fins de pesquisa, é uma PESH".

Outros especialistas chegaram às mesmas conclusões. Em um artigo recente, novamente voltado ao estudo do IHU, três pesquisadores, membros dos comitês de ética do Inserm, insistem portanto que "o ato de administrar um medicamento a um paciente paciente para provar que é eficaz é, sem ambiguidade, um gesto que envolve um objetivo científico, ainda que esteja presente também - e esse é geralmente o caso na pesquisa biomédica - um objetivo terapêutico, uma intenção de tratar.” Segundo eles, "de acordo com a definição legal, é difícil considerar o estudo da IHU sobre os 80 pacientes como outra coisa que não seja uma PESH.”

O aval de uma CPP solicitada para um estudo "HIDROXICLOROQUINA + AZ" sem grupo controle

O argumento do "protocolo de rotina", como já foi dito, não é o único aspecto problemático. De fato, dois elementos também sugerem que os próprios autores do estudo consideraram, pelo menos por um tempo, que seu trabalho se enquadrava no escopo de uma ESPH relacionada a medicamentos.

O primeiro desses elementos está no corpo de seu estudo, pois afirmam ter agido de acordo com "as boas práticas clínicas recomendadas pela Declaração de Helsinque". Ora, esta declaração define os "princípios éticos aplicáveis ​​à pesquisa médica envolvendo seres humanos".

O segundo elemento refere-se a um projeto chamado "Azitroquina-cov19", submetido pelo IHU ao exame de um CPP. Em 19 de março, de fato, um CPP da região de Île-de-France foi responsável por estudar um protocolo de estudo intervencionista, cujo objetivo era comparar, em pacientes infectados pelo Covid, os efeitos da hidroxicloroquina sozinha e sua combinação com a azitromicina (um estudo de “dois braços”, ou seja, que compara dois grupos). De acordo com documentos internos que pudemos consultar, os promotores do “Azithroquine-cov19” enviaram uma solicitação de modificação do protocolo em 20 de março. Eles desejavam obter a aprovação do comitê não mais para um protocolo de "dois braços", mas para um estudo de "braço único". A ideia agora era estudar os efeitos combinados da hidroxicloroquina e da azitromicina em pacientes Covid, sem grupo controle. Nessa data de 20 de março, a IHU de Marselha considerou, portanto, que esse protocolo se enquadrava no escopo de uma PESH, uma vez que exigia o aval de um CPP.

Observe que esta versão modificada do protocolo “Azithroquine-cov19” foi discutida na sessão de 21 de março. Ora, o CPP expressou fortes reservas sobre o estudo, em particular sobre seu interesse, na ausência de um grupo de controle. Após pedidos de esclarecimento dirigidos à IHU de Marselha, este respondeu ao CPP que estava retirando seu projeto, para se dedicar a “uma atividade de tratamento para a qual os dados dos prontuários [seriam analisados] retrospectivamente”.

O CPP inicialmente solicitado, no entanto, concluiu sua revisão do protocolo "braço único" de Azitroquina-cov19 e emitiu em 1º de abril uma opinião desfavorável - justificada pelo fato de que esse estudo, "aberto, sem um grupo de controle", "não responderá à questão da possível eficácia da associação com a azitromicina, especialmente porque a eficácia da hidroxicloroquina por si só não foi demonstrada no estudo justificando esta pesquisa, devido aos muitos vieses que ela implica”.

Em outras palavras: na própria opinião de uma CPP contatada pela IHU de Marselha, um estudo que avalie um protocolo HIDROXICLOROQUINA + AZ, sem um grupo de controle estabelecido para fins de pesquisa, não pode ser autorizado. E ainda que as autoridades de saúde tivessem considerado que o trabalho apresentado em 27 de março se enquadrava em uma PESH, o IHU não poderia afirmar peremptoriamente que uma opinião favorável teria lhes sido provavelmente entregue.

A IHU considera o debate encerrado

Contatado por e-mail, quando foi perguntado a Philippe Gautret, um de seus autores, sobre a diferença entre o projeto Azithroquine-cov19 e o estudo apresentado em 27 de março, este respondeu: "É simples, submetemos um projeto de pesquisa sobre a HIDROXICLOROQUINA sozinha versus HIDROXICLOROQUINA + AZ. Muito rapidamente, diante dos bons resultados da associação, decidimos desistir deste projeto (alertando [a direção geral da saúde]) por razões éticas e tratar todos os nossos pacientes sem contraindicação com essa associação (protocolo de rotina). Os resultados apresentados no estudo de 80 pacientes são retrospectivos de pacientes tratados com essa associação, não se trata de um programa de pesquisa ".

Essa cronologia, no entanto, levanta novas questões. Se Philippe Gautret explica que a decisão de retirar o projeto “Azithroquine-cov19” baseou-se nos "bons resultados da associação" entre a hidroxicloroquina e a azitromincina, de acordo com a carta enviada ao CPP para justificar a retirada do projeto, esses bons resultados ... são aqueles divulgados em 17 de março pelo IHU. No entanto, este trabalho publicado em 17 de março não pode ser o elemento que levou os pesquisadores a considerar que "tratar todos os pacientes sem contraindicação com [a associação hidroxicloroquina e a azitromincina" "era apenas protocolo de rotina", uma vez que três dias depois, ainda estavam a considerar que seu estudo se enquadrava no quadro legal de uma PESH.

Questionado sobre esta cronologia, Philippe Gautret não deu continuidade à nossa troca de mensagens. Solicitado, seu colega Philippe Brouqui ignorou nossas tentativas de contato.